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减重、护心、防痴呆……GLP-1疗法正在改写21世纪医学版。

撰文：一饼

自2005年首个胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）问世以来，历经近二十载发展，不仅在糖尿病治疗中占据重要地位，更在减重、保护、肝脏疾病、骨关节炎等多个领域展现出突破性潜力。在2025第二十一届北大糖尿病论坛上，北京大学第一医院内分泌科高莹教授就“GLP-1疗法的潜在临床应用展望”这一热点话题进行了深入讲解，本文凝练其前沿洞见，以飨读者。

图1 高莹教授现场汇报

GLP-1疗法的发展历程与作用机制

GLP-1疗法起源于对肠促胰素的发现。早在1906年，科学家们就发现十二指肠提取物能够促进内源性胰腺的分泌。随着时间的推移，对GLP-1及其受体的深入研究，推动了GLP-1RA的开发与应用。自2005年首个GLP-1RA问世以来，这一领域便迎来了爆发式增长，药物种类不断丰富，适应症范围持续扩大，逐渐演变为覆盖多系统疾病的“全能型”疗法。

GLP-1受体的广泛分布是GLP-1疗法多效性的基础。从胰腺、肝脏、骨骼肌到心脏、脂肪组织，再到脑部、肺脏、肾脏乃至胃肠道和肾上腺，GLP-1受体几乎遍布全身。这使得GLP-1疗法能够通过多种机制调节生理功能，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、增加饱腹感等，从而在降糖、减重等方面发挥显著作用。

代谢性疾病：从糖尿病到肥胖及相关并发症

▌糖尿病治疗

在糖尿病治疗领域，GLP-1RA早已是备受瞩目的明星药物。对于2型糖尿病患者而言，它不仅能确切发挥降糖疗效，还具有减重、改善β细胞功能等多重益处。STEP 10研究评估了每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽作为生活方式干预辅助手段，在肥胖合并糖尿病前期患者中减轻体重及恢复正常血糖的疗效与安全性。研究结果显示，在司美格鲁肽组，81%的肥胖合并糖尿病前期患者血糖恢复正常[1]。

此外，GLP-1RA在治疗1型糖尿病方面也展现出了一定的潜力。一项真实世界研究发现，使用司美格鲁肽和替尔泊肽的1型糖尿病成人患者在体重、BMI和HbA1c均有显著改善[2]。

▌肥胖与代谢综合征

肥胖不仅是一种独立疾病，更是代谢综合征的核心致病因素。GLP-1RA能够作用于下丘脑食欲调节中枢，通过减少摄食、延缓胃排空，助力患者实现显著的体重下降。

值得一提的是，肥胖常与睡眠呼吸暂停、骨关节炎等多种并发症相伴而生。替尔泊肽的相关研究表明，该药物可显著降低肥胖患者的呼吸暂停低通气指数（AHI），有效改善患者的睡眠质量[3]。而STEP 9研究证实，肥胖症合并膝骨关节炎的患者在接受司美格鲁肽2.4mg治疗68周后，体重较基线下降13.7%，WOMAC疼痛评分较基线降低41.7分[4]。

GLP-1疗法：在肝、心、肾多器官的疗效探索

▌肝脏

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是近年来困扰全球的肝脏健康难题。ESSENCE试验显示，司美格鲁肽2.4mg对肝纤维化改善显著优于安慰剂，且未出现脂肪性肝炎恶化。72周时，司美格鲁肽组37%患者肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化，安慰剂组仅22.5%；62.9%患者脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化，安慰剂组仅34.1%[5]。

▌心脏

对于射血分数保留性心衰（HFpEF），这个传统治疗手段有限的领域，GLP-1RA带来了新希望。STEP HFpEF研究发现司美格鲁肽治疗52周后，堪萨斯城心肌病调查问卷-临床总结评分（KCCQ-CSS）较安慰剂组显著提高7.8分，体重降幅达13.3%，6分钟步行距离增加20.3米，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP，用于评估心脏功能）水平降低20.9%。本研究也证实在合并肥胖的HFpEF患者中，司美格鲁肽可更大程度地减轻与心力衰竭相关的症状和体力受限，更明显地改善运动功能，并实现更显著的体重减轻[6]。

▌肾脏

LEADER研究事后分析发现，利拉鲁肽可降低肾脏复合终点达22%[7]。SUSTAIN 6研究的事后分析证实司美格鲁肽可显著降低2型糖尿病患者的肾脏复合事件风险达36%，并延缓估算（eGFR）下降及蛋白尿进展[8]。

GLP-1疗法的多领域探索：阿尔茨海默症与成瘾疾病的潜在获益

▌阿尔茨海默症

一项基于RCT研究的系统性综述和荟萃分析结果表明，仅GLP-1RA类药物与痴呆风险降低显著相关，可降低45%的痴呆或认知障碍发生风险。GLP-1RA类药物很可能通过调节神经炎症、增强突触可塑性等发挥神经保护作用，独立于心血管保护作用[9]。

▌成瘾疾病

在每日饮酒量和饮酒渴望方面，研究发现，尽管司美格鲁肽治疗未能减少患者的每日饮酒量，但是却显著减少了每次饮酒的饮酒量和每周对酒精的渴望。此外，司美格鲁肽组患者的重度饮酒天数会随着治疗的推移而显著减少[10]。

哮喘抗炎与PCOS管理：GLP-1类药物的双重突破

▌哮喘与慢性炎症

英国临床数据显示，二甲双胍可使哮喘发作几率降低30%。在此基础上，添加GLP-1类药物能进一步将哮喘发作几率再降低40%。并且，这种额外获益与代谢改善并无明显关联，提示其可能通过抑制炎症因子、调节免疫细胞功能来发挥作用[11]。

▌（PCOS）

一篇综述总结了过去5年里针对GLP-1RA治疗超重或肥胖的PCOS女性患者的临床试验研究。研究结果显示，经艾塞那肽或利拉鲁肽治疗后，患者的生殖功能、体重、胰岛素敏感性及心血管疾病（CVD）生物标志物均得到显著改善。此外，治疗还带来了其他益处，如提升患者心理健康水平、提高前驱糖尿病的缓解率、降低游离睾酮和游离雄激素指数、改善血脂异常等[12]。

小结

GLP-1疗法的应用范围不断拓展，从糖尿病治疗延伸至减重领域，同时也在心血管保护、肾脏保护以及中枢神经系统疾病干预等方面展开积极探索，其全面的治疗潜力正逐步显现。

然而，面对GLP-1疗法未来发展中的挑战与机遇，我们应秉持谨慎乐观的态度。持续深入研究GLP-1疗法的作用机制与临床应用，有望为患者带来更多治疗希望与福祉。正如高教授所说：“未来虽充满未知，但前景值得期待。”让我们共同期待GLP-1疗法在内分泌领域取得更多突破性成就！

参考文献：

[1] McGowan BM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 2·4 mg versus placebo in people with obesity and prediabetes (STEP 10): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Sep;12(9):631-642.

[2] Efficacy of semaglutide and tirzepatide by insulin delivery in overweight and obese adults with type 1 diabete.https://upload.easd.org/download/EASD2024/EASD2024_AbstractVolume.

[3] Malhotra A, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med. 2024 Oct 3;391(13):1193-1205.

[4] Bliddal H, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1573-1583.

[5] Phase 3 ESSENCE Trial: Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024 Dec;20(12 Suppl 11):6-7.

[6] Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1069-1084.

[7] Johannes F E Mann, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.

[8] Steven P Marso, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

[9] Seminer A, M. et al. Cardioprotective Glucose-Lowering Agents and Dementia Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2025 Apr 7:e250360.

[10] Hendershot CS, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online February 12, 2025.

[11] Bohee Lee, et al. Antidiabetic Medication and Asthma Attacks, JAMA Internal Medicine (2024).

[12] Siamashvili M,, et al. Update on the effects of GLP-1 receptor agonists for the treatment of polycystic ovary syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021 Sep;14(9):1081-1089.

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责任编辑丨小林

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